Orvosi hetilap 1972. (fél évfolyam) [antikvár]

Iff.ll ¦ Semmelweis Orvostudományi Egyetem, Miltrobiológiai Intézet (Igazgató: Alföldy Zoltán dr.) Latens és persistens vírusinfekciók Kulcsár Gizella dr. és Nász István dr. A vírusok — a többi mikroorganizmushoz hasonlóan — széleskörűen elterjedtek a természetben, elterjedtségük mértékéről azonban nincs reális képünk. Megfigyelések szerint mind külső, mind belső környezetünk igen sokféle vírussal szennyezett, de jelenlétükről csak akkor veszünk tudomást, ha manifeszt betegséget okoznak, amihez viszont részben ismert, részben ismeretlen, számtalan tényező összetalálkozása szükséges. Nem zárhatjuk ki azonban annak a lehetőségét sem, hogy vírusok létezhetnek a szervezetben anélkül, hogy valaha is manifeszt betegséget okoznának, de jelenlegi vizsgáló módszereinkkel még ki nem mutatható szerepük, jelentőségük lehet a szervezet és a vírusok komplex kapcsolatának, egymásra hatásának folyamán. A mai ismeretek szerint a vírussal fertőzött sejtpopuláció sorsa a következő lehet: 1. a vírus szaporodik és ennek következtében a sejtek elpusztulnak, 2. a fertőzés csak fokozatosan terjed, majd fokozatosan visszaszorul, végül a sejtpopuláció meggyógyul, 3. latens vagy persistens fertőzés, vírushordozás alakul ki. A három jelenség közül a legkevésbé a többsejtű szervezetek latens vagy persistens „vírus-szennyezettsége", illetve annak jelentősége ismert. Valószínűnek látszik, hogy ez sokkal nagyobb jelentőségű, mint azt eddig elképzeltük. A makro-organizmus számára — ha a fertőzést leküzdeni nem tudja — kedvező az, ha a vírus persistálását vagy elszaporodását biztosítani tudja anélkül, hogy maga károsodna. Az egyensúly azonban bármikor felbillenhet új. virulens mutáns, vagy egyéb tényezők hatására. Kísérletes vírushordozás túlélő sejttenyészetekben In vitro megfigyelések alapján a vírushordozás megnyilvánulhat ún. latens fertőzés formájában, amikor a vírussal fertőzött sejtekben egyensúlyi állapot alakul ki a fertőző ágens és a sejtek között. Ilyenkor a sejtek fertőzöttségének semmi jele nem észlelhető. Alkalmas indukció hatására azonban a „fertőzés" kirobban, és típusos sejtkárosodás alakul ki. Másik lehetőség a persistens fertőzés kialakulása, amikor az összes sejteknek állandóan csak kis hányada fertőzött. A persistens és latens vírushordozás azonban nem különíthető el élesen, így a fogalmak még az irodalomban is keveredhetnek. A persistáló állapot elérhető: csekély vírusmennyiséggel történő fertőzéssel; suboptimális hő- Orvosi Hetilap 1972. 113. évfolyam, 27, szóm mérséklet alkalmazásával; vagy pedig gyakran történő olyan tápfolyadék-cserével, mely homológ immunsavót tartalmaz. Az immunsavó hatása olyképpen érvényesül, hogy egyes vírusok nemcsak extra-celluláris szak közbejöttével terjedhetnek egyik sejtről a másikra, hanem az interceUuláris hidakon át is. Ez a terjedésmód lassú ,és a fertőzés lokalizációjára vezet. Ha tehát specifikus immunsavó hozzáadásával a sejtből kiszabaduló virionokat közömbösítjük, ezáltal a fertőzés terjedésének lehetősége a direkt sejtközti útra korlátozódik, így megfelelő körülmények között persistensen fertőzött tenyészeteket nyerhetünk. Az ellenanyag állandó szinten tartásáról üyenkor gondoskodni kell, mert különben a fertőzés rohamosan terjedhet (1, 2). Az ily módon in vitro persistensen fertőzött sejtkultúrák jó modellek lehetnek az in vivo létrejövő persistens vírusfertőzések tanulmányozásához. Emberi persistens vírusinjekcíók 1. Rubeóla. Ismeretes, hogy ha az anya a terhesség első harmadában rubeóla vírus fertőzésen esik át, és ezáltal a jnagzat in utero fertőződik, con-genitális anomáliák keletkezhetnek. Megfigyelések szerint a méhen belüli infekciót vírus-persistálás követi. Ha az anya az első 8 héten belül fertőződik, akkor a vírus a magzatok kb. 70%-ának a szerveiből izolálható. Az a tény, hogy a magzat fertőződése sokkal gyakoribb, mint a malformatio, arra utal, hogy a fertőzöttséget nem szükségszerűen követi károsodás. A defektussal született gyermekeknél gyakori a vírusürítés, de találtak ürítést olyan esetekben is, ahol rubeolás anamnézis volt, de deformitás nem, sőt olyan újszülötteknél is, ahol nem is volt rubeolás anamnézis (2, 3). A rubeolában elhalt csecsemőkben a vírus a legnagyobb koncentrációban a lymphoid szövetekben, a thymusban volt található, a kataraktával járó esetekben pedig a szemlencsében. A vírus izolálható a csecsemők vizeletéből, székletéből, con-junctiva- és torokváladékából. A kimutathatóság az első hónapokban a legeredményesebb, egyéves korig erősen csökken, és 3—15 éves korban már rendszerint megszűnik. A congenitális rubeolának a vírus-persistens állapotában interferont nem észleltek, de ha a vírusürítés megszűnik, az interferon képződés megindul; ugyanez történik akkor is, ha pl. gyengített kanyaróvírust juttatnak a szervezetbe. Állatkísérletekben bizonyított, hogy az interferon válasz és érzékenység a korral fokozódik, embernél ez még nem ismert kellően. Emberi embrió esetében vírushordozás kialakulhat azáltal, hogy a fertőzés olyan korán történik, amikor az embrió sejtjei interferon válaszra még nem képesek. A víruspersistálás kialakulásának megértéséhez ismerni kell a rubeolavírus néhány tulajdonságát: aether-érzékeny, a fertőzött sejtek cytoplasmá-jában szaporodik, RNS-t tartalmaz, cytopathogén hatást a legtöbb szöveten nem okoz. A rubeolavírus „non-cytopathogén" természetét az magyarázná, hogy nem befolyásolja lényegesen a sejt RNS, DNS és protein szintézisét — az avian leukózis vírusokhoz hasonlóan. Az in vitro vírushordozó szövetkul- a 1S79I 1580 túrákban a rubeolavírus csökkenti a sejtek szaporodásának mértékét és megnyújtja osztódási idejüket. Ügy látszik, hogy a fertőzött sejtek egy szaporodásgátló anyagot termelnek. A vírus a sejtekben chromosoma-aberratiót is okozhat. Sejtosztódáskor képes átjutni a szülő sejtből a leánysejtbe, így ínfektív sejtklónok alakulhatnak ki. Az előzőekből látható, hogy a rubeóla vírusa speciális tulajdonságokkal rendelkezik. Ha in vivo is hasonló kapcsolat van a vírus és a sejtek között, ez magyarázhatja a vírus folyamatos jelenlétét. Megállapítást nyert ugyanis, hogy in vivo ís a sejteknek csak kis százaléka fertőzött, tehát itt ís fertőzött klónok találhatók. Azt, hogy a vírus az embrióban minden sejtet megfertőzzön, illetve a fertőzés továbbterjedjen, megakadályozza a transpla-centárisan bejutó maternális ellenanyag, mely a foetus vérében a terhesség első 11-ik hetében már kimutatható. A vírushordozó állapotot viszont az antitestek azért nem tudják leküzdeni, mert a vírus íntracellulárisan helyezkedik el, illetve a sejtosztódás során direkt módon jut át egyik sejtből a másikba. Mivel azonban a fertőzött sejtek szaporodása egyre csökken, végül ezen sejtek kipusztulnak, és ez eredményezi a vírusürítés megszűnését. Az, hogy a rubeóla fertőzés in vivo manifesztálódjon, függ a kezdetben megtámadott sejtek számától, illetve a megtámadott szervek sejtjeitől. Ezért kevesebb általában a congenitális malforma-tio, mint a rubeolával fertőződött foetusok száma. Összefüggést találtak a vírusiirítés és a gyarapodás között is: a congenitális rubeolás csecsemők gyakran születnek kis súllyal, és a születés utáni súlygyarapodás is elmarad, illetve lassú, ami a sejtek nagy számának initiális fertőződésével magyarázható. Az ilyen csecsemők hosszabb ideig üríthetik a vírust. Megfigyelték, hogy a congenitális rubeo-lában szenvedő csecsemők szervei subnormális számú sejtet tartalmaznak, egyébként a sejtek morfológiailag és méretükben is normálisak. Ez is arra utal, hogy a rubeolavírussal fertőzött sejtek szaporodásgátló anyagot termelnek, azonban az anyag természete és jelentősége a rubeóla pathogenezisé-ben nem kellően tisztázott. A vírus ín utero szerzett persistálásának oka lehet: az interferon képzés defektusa, illetve a hiányos humorális vagy celluláris immunválasz. Megfigyelések szerint a maternális ellenanyagok már a terhesség első 11 hetében passzívan bejuthatnak a fertőzött foetusba, ezen ellenanyagok IgG típusúak. Megszületéskor az újszülöttben IgM típusúak is vannak, melyek már a magzatban termelődtek. Esetenként az anya alacsony IgG antitest szintje hozzájárulhat a foetális víruspersistenciához, mert normális körülmények között ezek az erekből kidiffundálva képesek a fertőzött szervezetben levő vírusokat neutralizálni. Az IgM ellenanyagok viszont csak az érrendszerben levő vírusokat tudják elérni, illetve közömbösíteni. A congenitális rubeolában szenvedő csecsemők ellenanyagai in vitro közömbösítik a rubeolavírust. A celluláris immunválasz hiánya lehet annak a következménye is, hogy a vírus a lymphocytákban ís megtalálható, melyeknek szerepe e reakcióban igen lényeges. 2. Adenovírusok. Ez a víruscsoport meglehetősen elterjedt, többféle állatból ís sikerült kimutatni, emberekben pedig ma több mint 30 típusa található meg. Az emberi fertőzés forrása a vírusürítő ember. Humán típusokkal kísérleti állatot típusosán megbetegíteni ez ideig nem járt sikerrel. A víruscsoport egyes tagjai okozhatnak járványt, sporadikus betegségeket vagy tünetmentesen lappanghatnak a szervezetben. Az 1, 2, 5, 6-os típusok-ital történő fertőzés manifeszt betegséggel, vagy anélkül vírushordozó állapotot hozhat létre a szervezetben. A persistálás leggyakrabban tonsiUákban és adenoid szövetekben alakul ki. Az adenoidokon kívül más szöveteket is találtak már latensen fertőzöttnek, így tüdőszövetet, nyirokcsomót, myomát, malignus lymphomát, agyszövetet (4, 5). A vírus egyes típusai, illetőleg az antigénjeik megtalálhatók recidiváló szájnyálkahártya betegségben szenvedő egyének szájnyálkahártya hámsejtjeiben is (8, 7), de ilyen vírusantigének jelenlétére utaló specifikus fluorescentiát találtak a betegek, sőt jelentős százalékban látszólag egészségesek keringő iymphocy-táiban is (8, 9). A latens fertőzöttség gyermekkorban gyakoribbnak látszik, és valószínű, hogy a szóródást a vírus időnkénti ürítése segíti elő. Hogy a latens fertőzés aktiválódása a herpesvírusokhoz hasonlóan előfordul-e, még nem ismert. Bár a vírushordozás jelentősége még nem tisztázott, az eddigi megfigyelések arra utalnak, hogy szerepük lehet krónikus betegségekben, autoimmun betegségekben, esetleg tumorokban is. Utóbbi gondolat azon az alapon merülhet fel, hogy újszülött állatokban eddig több adenovírus típussal sikerült malignus tumort előidézni (4), valamint ín vitro trans-formálni malignusan sejteket (10). Az adenovírus csoporttal kapcsolatban említhetők azok a kisméretű vírusok is, melyek csak az adenovírusok jelenlétében képesek szaporodni. Ezek az Adeno-associated (AAV), vagy sateUita vírusok. Ismeretes, hogy ezek defektív tulajdonságúak, de széleskörűen elterjedtek, és ínfektív formában csak a „helper" adenovírusok jelenlétében reprodukálódnak. Eddig úgy látszott — a nevük is abból ered —, hogy csak az adenovírusok lehetnek helperek a számukra, de újabban kiderült, hogy a satellíta vírusok antigénjei herpes simplex vírus jelenlétében is képződnek, de az ínfektív forma nem (11, 12). Egyébként a helper vírus jelenlétében képződő AAV-ok nem cytopathogén tulajdonságúak, de szerológiailag kimutathatók, és elektronmikroszkóppal is megfigyelhetők. Érdekes jelenség az, hogy az AA-satellita vírusok a helper adenovírus, esetleg herpes vírus szaporodását gátolhatják. Megfigyelték ugyanis, hogy ha a vírusok vizsgálatához használt szövet-tenyöszet AAV-sal contaminált, a partikulák jelenlétében gyakran találnak csökkent vírus titert. Az AAV-ok tanulmányozása figyelmet érdemel, mert lehetséges, hogy a daganatképző adenovírus típusok ilyen tulajdonságát is képesek befolyásolni negatív vagy pozitív irányban. Az AAV-okon kívül más vírusoknál is észlelték, hogy esetenként, vagy állandóan nem teljes értékűek. Ezek az ún. defektív vírusok, melyekre jellemző, hogy a replikálódás valamilyen okból egy